中国科学院上海有机化学研究所研究员张一小结合Australia国立年夜学Ben Corry、上�？萍寄暌寡а芯吭彼镅嵌院兔拦⑶榭隹到】蒲а芯克鵖tephen Shears，展现了脑钙化要害卵白XPR1邃密的活性调控方式和怪异的磷酸转运外排机制，阐了然原发性脑钙化相干突变的致病机理，并发现了磷酸外排同源卵白XPR一、PXo、PHO1于进化上的守旧性及差异性。相干研究发表在《份子细胞》。
细胞内过多的磷酸盐会与钙、镁、铁等离子沉积，带来毒性，需要外排机制。XPR1是今朝人体唯一已经知的磷酸盐外排卵白，XPR1功效掉调会致使磷酸盐外排障碍，终极诱发神经体系病变。XPR1的功效可被磷酸盐浓度唆使份子焦磷酸肌醇InsP8激活。同时，支架卵白KIDINS220能与XPR1形成复合物调控磷酸盐的外排。可是KIDINS220及InsP8调控XPR1功效的份子机制尚不清楚。
研究职员经由历程冷冻电镜解析了XPR1与KIDINS220复合物以和XPR1与InsP8复合物的高分辩三维结构，捕捉到XPR1激活历程中的多种功效状况。试验发现，KIDINS220能将XPR1稳定于关闭状况，存于多重限定机制来给磷酸盐外排活性上“锁”。而自然底物InsP8如同“钥匙”，可以或许诱发XPR1的慢慢激活。
联合磷酸基团的相互作用分析和份子动力学模仿，研究职员发现了磷酸盐于通道内履历了一个怪异的外排历程，并基在此提出了一种新奇的“knock–kiss–kick”模子，用以描写XPR1介导的磷酸外排机制。
研究职员另有解析了原发性脑钙化症患者中常见的两种致病突变体R459C、R570L的结构，为由XPR1功效掉调引起的脑钙化病发机制提供了直接的份子阐释。
研究另有发现，XPR1与其同源卵白PHO一、PXo于结构上高度相似，但也存于显著差异：PXo始终连结外侧启齿开放，且InsP6或者InsP8均没法使其SPX结构域稳定，这提醒PXo可能具备差异的激活调控机制。PHO1的两个单体泛起不合错误称漫衍，这一特性与其功效之间的瓜葛尚需进一步研究。这些结果提醒，磷酸外排机制于差异物种中履历了守旧与剖析的两重进化。
这些发现为理解人类磷酸盐稳态提供了份子基�。参愿苹⒅琢龅燃膊〉闹虏』硌芯亢颓庇诟稍じ捎敫捎胝铰猿獾亓诵卤甑哪康�。
相干论文信息：https://doi.org/10.1016/j.molcel.2025.08.003
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